Descubren nuevos objetivos potenciales para fármacos contra el alzhéimer

Al combinar información de muchos conjuntos de datos grandes, los investigadores del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT, de sus siglas en inglés) han identificado varios nuevos objetivos potenciales para tratar o prevenir la enfermedad de Alzheimer. El nuevo estudio ha revelado genes y vías celulares que no se habían vinculado previamente con el alzhéimer, incluyendo una relacionada con la reparación del ADN. Identificar nuevas dianas farmacológicas es crucial, ya que muchos de los fármacos contra la enfermedad desarrollados hasta el momento no han tenido el éxito esperado.

En colaboración con investigadores de la Facultad de Medicina de Harvard, el equipo utilizó datos de humanos y moscas de la fruta para identificar vías celulares vinculadas a la neurodegeneración. Esto les permitió identificar vías adicionales que podrían contribuir al desarrollo de la patología. 

"Toda la evidencia disponible indica que existen muchas vías diferentes involucradas en la progresión del alzhéimer. Es multifactorial, y esa podría ser la razón por la que ha sido tan difícil desarrollar fármacos eficaces", ha afirmado en un comunicado Ernest Fraenkel, profesor del Grover M. Hermann de Ciencias y Tecnología de la Salud en el Departamento de Ingeniería Biológica del MIT y coautor el estudio, que aparece 'Nature Communications'. Y ha insistido: "Necesitaremos algún tipo de combinación de tratamientos que incidan en diferentes partes de esta enfermedad". 

Vías alternativas

En las últimas décadas, muchos estudios han sugerido que la enfermedad de Alzheimer está causada por la acumulación de placas amiloides en el cerebro, lo que desencadena una cascada de eventos que conducen a la neurodegeneración. Se han desarrollado algunos fármacos para bloquear o descomponer estas placas, pero estos no suelen tener un efecto significativo en la progresión de la enfermedad. Con la esperanza de identificar nuevas dianas farmacológicas, muchos científicos trabajan actualmente en el descubrimiento de otros mecanismos que podrían contribuir a su desarrollo.

"Una posibilidad es que exista más de una causa del alzhéimer, y que incluso en una sola persona, pueda haber múltiples factores contribuyentes. Por lo tanto, incluso si la hipótesis amiloide es correcta —y hay quienes no lo creen—, es necesario conocer cuáles son esos otros factores. Y si se pueden abordar todas las causas de la enfermedad, se tendrá una mayor probabilidad de bloquear e incluso revertir algunas pérdidas", ha establecido Fraenkel..

Para intentar identificar algunos de esos otros factores, el laboratorio de Fraenkel se asoció con Mel Feany, profesor de patología en la Facultad de Medicina de Harvard y genetista especializado en genética de la mosca de la fruta.

Usando moscas de la fruta como modelo, Feany y otros colaboradores en su laboratorio realizaron un análisis en el que eliminaron casi todos los genes conservados expresados ​​en las neuronas de las moscas. Luego, midieron si cada una de estas inactivaciones genéticas tenía algún efecto en la edad a la que las moscas desarrollan neurodegeneración. Esto les permitió identificar unos 200 genes que aceleran la neurodegeneración. Algunos de ellos ya estaban vinculados a la neurodegeneración, incluidos los genes de la proteína precursora amiloide y de las proteínas llamadas presenilinas, que desempeñan un papel en la formación de proteínas amiloides.

 

 

Los investigadores analizaron estos datos mediante algoritmos de red que el laboratorio de Fraenkel ha estado desarrollando durante los últimos años. Estos algoritmos pueden identificar conexiones entre genes que podrían estar involucrados en las mismas vías y funciones celulares.

En este caso, el objetivo era intentar vincular los genes identificados en el análisis de la mosca de la fruta con procesos y vías celulares específicos que podrían contribuir a la neurodegeneración. Para ello, los investigadores combinaron los datos de la mosca de la fruta con otros conjuntos de datos, incluyendo datos genómicos de tejido 'post mortem' de pacientes con alzhéimer.

La primera etapa de su análisis reveló que muchos de los genes identificados en el estudio de la mosca de la fruta también disminuyen a medida que los humanos envejecen, lo que sugiere que podrían estar involucrados en la neurodegeneración en los humanos.

Análisis de red

En la siguiente fase de su estudio, los investigadores incorporaron datos adicionales relevantes para la enfermedad incluidos datos eQTL (locus de rasgos cuantitativos de expresión), una medida de cómo diferentes variantes genéticas afectan los niveles de expresión de ciertas proteínas. Utilizando sus algoritmos de optimización de redes con estos datos, los investigadores identificaron vías que vinculan los genes con su posible papel en el desarrollo de la enfermedad. El equipo seleccionó dos de estas vías para centrarse en el nuevo estudio.

La primera es una vía, no vinculada previamente con la enfermedad de Alzheimer, relacionada con la modificación del ARN. La red sugirió que cuando falta uno de los dos genes de esta vía (MEPCE y HNRNPA2B1), las neuronas se vuelven más vulnerables a los ovillos de Tau que se forman en el cerebro de los pacientes. Los investigadores confirmaron este efecto al inhibir estos genes en estudios con moscas de la fruta y en neuronas humanas derivadas de células madre pluripotentes inducidas (IPSC).

La segunda vía descrita en este estudio participa en la reparación del daño del ADN. Esta red incluye dos genes llamados NOTCH1 y CSNK2A1, que se han relacionado previamente con el alzhéimer, pero no en el contexto de la reparación del ADN. Ambos genes son conocidos por su función en la regulación del crecimiento celular.

En este estudio, los investigadores hallaron evidencia de que, cuando estos genes faltan, el daño al ADN se acumula en las células a través de dos vías diferentes de daño al ADN. Se ha demostrado previamente que la acumulación de ADN no reparado provoca neurodegeneración.

Ahora que se han identificado estos objetivos, los investigadores esperan colaborar con otros laboratorios para explorar si los fármacos dirigidos a ellos podrían mejorar la salud neuronal. Fraenkel y otros investigadores trabajan en el uso de células IPSC de pacientes para generar neuronas que podrían utilizarse para evaluar dichos fármacos.

“La búsqueda de fármacos contra el alzhéimer se acelerará drásticamente cuando existan sistemas experimentales sólidos y de alta calidad. Estamos llegando a un punto en el que dos sistemas realmente innovadores convergen. Uno son mejores modelos experimentales basados ​​en células IPSC, y el otro son modelos computacionales que nos permiten integrar enormes cantidades de datos. Cuando ambos maduren simultáneamente, que es lo que estamos a punto de ver, creo que lograremos algunos avances", ha aseverado el investigador